- Aids -ΑΡΡΩΣΤΙΑ ΤΟΥ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΥ ??? - .-= ΤΟ ΠΑΡΑΞΕΝΟ =-.

Δεν γνωριζω ποσα ακριβως.Το θεμα ειναι οτι η ικανοτητα του HIV να εισβαλει στα ανθρωπινα CD4+ λεμφοκυτταρα και να τα καταστρεφει εχει αποδεικτει in vitro σε κυτταροκαλλιεργειες.Επισης ο ιος προκαλει και εμμεση μειωση του αριθμου τους.Επιπροσθετως μπορει να προκαλει καταστροφη των CD4 απο αλλα κυτταρα του ανοσοποιητικου οταν αυτα αναγνωρισουν τις πρωτεινες του ιοιυ στην επιφανεια του μολυσμενου CD4+ και του επιτεθουν.

Για τις λοιπες αποριες σου διαβασε τα παρακατω:

2.5.ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΚΥΚΛΟΣ ΤΟΥ HIV.
-----------------------------

O κύκλος ζωής του ΗΙV αποτελείται από εννέα φάσεις,που αρχίζουν από την προσκόλληση του ιού πάνω στο κύτταρο-στόχο και τελειώνουν με την έξοδο του νεοσχηματισθέντος ιού.

Η πρώτη φάση είναι η φάση της προσρόφησης.Ο ΗΙV έρχεται σε επαφή με την κυτταρική μεμβράνη του κυττάρου-ξενιστή και συνδέεται με ένα συγκεκριμένο υποδοχέα που εκφράζεται στην επιφάνεια ενός υπότυπου Τ-λεμφοκυττάρων και μερικών μακροφάγων.Αρκετά στοιχεία ανεξάρτητα μεταξύ τους έδειξαν ότι ο υποδοχέας αυτός είναι ο πρωτεϊνικός υποδοχέας CD4.Αυτά περιλαμβάνουν τις παρατηρήσεις ότι αντισώματα έναντι του CD4 παρεμποδίζουν την μόλυνση από τον ιό,ότι ο CD4 καθιζάνει μαζί με την πρωτεΐνη του ιικού φακέλου p24 και οτι ο ιός εξουδετερώνεται μετά την επώαση με διαλυτά μόρια CD4.Eπίσημη απόδειξη ότι ο ανθρώπινος CD4 λειτουργεί σαν υποδοχέας για τον ιό δόθηκε από την ικανότητα του να δεσμεύει σωματίδια του ιού και να προκαλεί ευαισθησία στην μόλυνση από τον ιό όταν εκφράζεται στην επιφάνεια ανθρώπινων Hela κυττάρων.Η πολυπεπτιδική αλυσίδα του μορίου CD4 ανήκει υπό την ευρύτερη έννοια,στην ομάδα των ανοσοσφαιρινών και συγκροτείται από 4 πεδία (V1-V4),ένα διαμεμβρανικό και ένα κυτταροπλασματικό τμήμα.Η θέση σύνδεσης (binding site) του HIV στο μόριο του CD4 με την gp120 του ΗΙV βρίσκεται μεταξύ των αμινοξέων 30-60 του V1 πεδίου.

Αντίθετα προς την άποψη που επικρατούσε επί χρόνια ότι ο CD4 ήταν ο μονος υποδοχέας του ΗΙV,δύο συνυποδοχείς έχουν αναγνωριστεί πρόσφατα:οι CCR5 και CXCR4.Οι συνυποδοχείς CCR5 και CXCR4 είναι υποδοχείς χυμοκινών,διαλυτά μόρια που η λειτουργία τους συνίσταται στο να τρέπουν ανοσολογικά ενεργά κύτταρα σε θέσεις φλεγμονώδους αντίδρασης.Οι δύο αυτοί υποδοχείς εκφράζονται πάνω στα CD4 λεμφοκύτταρα και τα μακροφάγα και συμβάλουν στην είσοδο του ιού μέσα στο κύτταρο.Η παρουσία τους εξηγεί τον τροπισμό των διάφορων παραλλαγών του ιού προς (α)τα μονοκύτταρα (τροπισμός Μ) και (β)προς τα CD4(+) Τ-λεμφοκύτταρα (τροπισμός Τ).Επί τροπισμού Μ η μόλυνση των κυττάρων γίνεται μέσω του CCR5 και επί τροπισμού Τ μέσω του CXCR4.

Είναι επομένως φανερό ότι η έκφραση και η λειτουργία των υποδοχέων των χυμοκινών CCR5 και CXCR4 πάνω στα κύτταρα στόχους αποτελεί καθοριστικό παράγοντα για την εξέλιξη της HIV λοίμωξης.Πχ υπάρχει γενετική μετάλλαξη κατά την οποία εκλείπουν 32 ζεύγη βάσεων από την CCR5.Η μετάλλαξη αυτή αφορά στην ομόζυγη μορφή της το 1% των καυκάσιων και έχει σαν αποτέλεσμα την σύνθεση μιας πρωτεΐνης μη λειτουργικής που εμποδίζει την διείσδυση του ιού μέσα στο κύτταρο,εφόσον βέβαια ο ιός έχει τροπισμό Μ.Στην περίπτωση αυτή,επειδή ο ιός μπορεί να εισέλθει στο κύτταρο μόνο μέσω του CXCR4 που απαιτεί τον σπανιότερο τύπο τροπισμού Τ,η πιθανότητα μόλυνσης από τον ιό ελαττώνεται σημαντικά.Εχει επίσης βρεθεί ότι η σύνδεση των υποδοχέων των χυμοκινών γίνεται μέσω της τρίτης υπερμεταβλητής έλικας της gp120 (V3). Παραλλαγές της gp120 που εκφράζονται με έλλειψη τμήματος της V3,δεν δεσμεύουν τον CCR5. Αντισώματα τέλος έναντι της έλικας V3 παρεμβαίνουν ανασταλτικά στην σύζευξη gp120 και CCR5.

Άλλοι τρόποι σύνδεσης του ιού στα κύτταρα περιλαμβάνουν την σύνδεση των περιβεβλημένων με αντισώματα ιών με τους Fc υποδοχείς των μακροφάγων,μια διαδικασία που προτάθηκε για να δοθεί εξήγηση στην προκαλούμενη από αντισώματα επιδείνωση της μόλυνσης και την υψηλής συγγένειας σύνδεση μεταξύ της gp120 και ενός γλυκολιπιδίου της γαλακτοσύλ-κεραμίδης,μιας ουσίας που βρίσκεται στην επιφάνεια των γλοιακών και νευροβλαστωματικών κυτταρικών σειρών.

Tην προσκόλληση του ιού στο κύτταρο ξενιστή ακολουθεί η συγχώνευση των ιικών και κυτταροπλασματικών μεμβρανών μέσω της gp41.H συγχώνευση του ιικού φακέλου με την κυτταρική μεμβράνη επιτρέπει στο πυρηνοκαψίδιο του ιού να εισέλθει στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου-ξενιστή.Στην περίπτωση που ο ιός έχει συνδεθεί σε κάποιο μακροφάγο μέσω του τμήματος Fc των αντισωμάτων που τον περιβάλουν,τότε διεισδύει στο κύτταρο μέσω του υποδοχέα Fc.

Η δεύτερη φάση του κύκλου ζωής είναι η διαδικασία της έκδυσης. Αυτή εξαρτάται από παράγοντες που καθορίζονται από το κύτταρο ξενιστή. Το pH της περιοχής του κυττάρου κοντά στο γένωμα του ιού πρέπει να είναι 5-6.Αυτό επιτυγχάνεται με την βοήθεια ενός οργανιλίου του κυττάρου που καλείται ενδόσωμα.Το ενδόσωμα μεταφέρει Η+ (πρωτόνια) από την μεμβράνη του και είναι υπεύθυνο για την πτώση του pH.To υψηλότερο επίπεδο οξύτητας προκαλεί αλλάγές στις πρωτεΐνες του ιού.Αυτό επιτρέπει την διαφυγή του γενώματος του ιού στο κυτταρόπλασμα.

Η τρίτη φάση του κύκλου είναι η διαδικασία της ανάστροφης μεταγραφής. Αυτή η διαδικασία παράγει δίκλωνο DNA (dsDNA) από το μονόκλωνο διμερές RNA (ssRNA) του ιού.Το στάδιο αυτό λαμβάνει χώρα στο εσωτερικό ενός νουκλεοπρωτεϊνικού συμπλέγματος και απαιτεί τις συντονισμένες ενέργειες της ανάστροφης μεταγραφάσης και την RΝασηΗ που αποσυνθέτει το RNA των υβριδικών μορίων RNA-DNA.Η ανάστροφη μεταγραφάση και η RΝασηΗ συνεργάζονται στην παραγωγή ενός γραμμικού μορίου DNA με LTR στα άκρα του.

Ένα χαρακτηριστικό του ιού ΗΙV που τον κάνει τόσο δύσκολο στόχο για την θεραπευτική αντιμετώπιση είναι ο υψηλός βαθμός της ποικιλίας των νουκλεοτιδικών αλληλουχιών μεταξύ των διάφορων στελεχών του.Η ποικιλία στις νουκλεοτιδικές αλληλουχίες οφείλεται στην διαδικασία της ανάστροφης μεταγραφής.Εκτιμάται ότι μπορεί να ενσωματωθούν έως 10 λάθος βάσεις κατά την διάρκεια κάθε κύκλου αντιγραφής του ιού.Η ανάστροφη μεταγραφή οδηγεί στην παραγωγή διαφορετικών ιών των οποίων ο τροπισμός και η αντοχή στην θεραπεία έχει αλλάξει και που πιθανώς δεν μπορούν να εξουδετερωθούν από το αμυντικό σύστημα του ξενιστή οργανισμού.

Το DNA που παράγεται με την διαδικασία της ανάστροφης μεταγραφής είναι μονόκλωνο.Το μονόκλωνο αυτό DNA με την προσθήκη μιας συμπληρωματικής αλυσίδας μετατρέπεται σε δίκλωνο πάλι με την δράση της ανάστροφης μεταγραφάσης.

Η τέταρτη φάση είναι η μετατροπή του γραμμικού ιικού DNA (DNA-c) σε κυκλικό.Το DNA-c σχηματίζει κύκλο πριν ενσωματωθεί στο DNA του κυττάρου ξενιστή.Ο κύκλος σχηματίζεται με την ένωση των LTR στα άκρα του ιικού DNA.

Η πέμπτη φάση είναι η ενσωμάτωση του ιικού DNA-c που έχει κυκλική μορφή στο DNA του κυττάρου ξενιστή.Η ενσωμάτωση απαιτεί την αποτελούμενη από πέντε ζεύγη βάσεων ανεστραμμένη LTR και το ένζυμο ενσωματάση που κωδικοποιείται από το 3΄τμήμα του ιικού γονιδίου POL.Η ενσωμάτωση λαμβάνει χώρα όπου οι LTR του ιικού DNA ταιριάζουν με τις ακολουθίες του DNA του κυττάρου ξενιστή.Αυτή η περιοχή ένωσης ονομάζεται «at site».Όταν η ιική LTR ταιριάξει με μια ακολουθία του χρωμοσωμικού DNΑ,το ιικό DNA γίνεται γραμμικό και εισάγεται στην περιοχή στην οποία η ιική LTR ταίριαξε με το DNA του κυττάρου ξενιστή.Για να γίνει η ενσωμάτωση η ενσωματάση καταλύει την αφαίρεση δύο ζευγών βάσεων από τα 3΄ άκρα του ιικού DNA,εκθέτοντας έτσι ένα δινουκλεοτίδιο που απαντάται συχνά μεταξύ των ρετροϊών.Μετά την αφαίρεση των βάσεων τα 3΄ άκρα ενώνονται με τα 5΄άκρα της περιοχής στόχου του κυτταρικού DNA με μια αντίδραση εστεροποίησης.

Το γεγονός ότι ο ΗΙV μπορεί να προσβάλει κύτταρα που δεν διαιρούνται όπως τα μακροφάγα και το γεγονός ότι τα γονίδια του ιού εκφράζονται μετά την μόλυνση των κυττάρων-στόχων που έχουν αναχαιτισθεί κατά την φάση G2 του κυτταρικού κύκλου δείχνει ότι η ενσωμάτωση του ιικού DNA μπορεί να προχωρήσει χωρίς την διάλυση της πυρηνικής μεμβράνης που φυσιολογικά συνοδεύει την μίτωση.

Η έκτη φάση του κύκλου είναι η μεταγραφή,δηλαδή η παραγωγή RNA από το ενσωματωμένο ιικό DNA.Κάποια από τα μόρια του RNA που παράγονται συμπεριφέρονται σαν μεταφορικό RNA (messenger RNA (mRNA)),το οποίο θα βοηθήσει στην παραγωγή των πρωτεϊνών που είναι απαραίτητες για την αναπαραγωγή του HIV.Κάποια άλλα μόρια RNA ενσωματώνονται στο εσωτερικό των ιικών πρωτεϊνών του πυρήνα για να σχηματίσουν τους νέους ιούς.Το ποια από τα μεταγραμμένα μόρια RNA θα λειτουργήσουν σαν mRNA και ποια σαν γενετικό υλικό των νεοσχηματισθέντων σωματιδίων του ιού εξαρτάται από το αν τα μεταγραμμένα μόρια του RNA θα υποστούν συμπλοκή επεξεργασία.Συμπλοκη επεξεργασία είναι ο μετά την παραγωγή του RNA τεμαχισμός του σε θραύσματα από κυτταρικά ένζυμα και μετά ο ανασυνδιασμός του σε ένα μόριο RNA κατάλληλο για πρωτεϊνοσύνθεση.Τα μόρια RNA που ανασυνδιάζονται με αυτόν τον τρόπο χρησιμοποιούνται στην πρωτεϊνοσύνθεση.Τα μη ανασυνδιασμένα RNA χρησιμεύουν σαν γενετικό υλικό των καινούργιων ιών .Διακρίνονται δυο φάσης μεταγραφής.Στην πρώτη φάση που διαρκεί περίπου 24 ώρες,τα μόρια RNA που παράγονται στον πυρήνα του κυττάρου τεμαχίζονται σε πολλαπλά αντίγραφα συντομότερων ακολουθιών με την βοήθεια κυτταρικών ενζύμων.Όταν φτάσουν στο κυτταρόπλασμα έχουν μήκος περίπου 2000 νουκλεοτιδίων.Αυτά τα μικρού μήκους μόρια κωδικοποιούν μόνο τις ρυθμιστικές πρωτεΐνες του ιού.Στην δεύτερη φάση δυο νέας κλάσης μήκους αντίγραφα μη ανασυνδιασμένων RNA,που αποτελούνται από 9.749 νουκλεοτίδια και γίνονται το νέο ιικό γένωμα και ένα μεσαίου μεγέθους,ανασυνδυασμένο μόνο μια φορά, που αποτελείται από 4.500 νουκλεοτίδια,μεταφέρονται έξω από τον πυρήνα στο κυτταρόπλασμα.Τα μόρια του mRNA που αποτελούνται από 4.500 νουκλεοτίδια κωδικοποιούν τις δομικές και τις ενζυματικές πρωτεΐνες του HIV

Η έβδομη φάση είναι η μετάφραση.Το mRNA χρησιμοποιείται σαν μήτρα για την παραγωγή των νέων ιικών πρωτεϊνών.

Η όγδοη φάση είναι η σύνθεση των νέων ιικών σωματιδίων.Δεν υπάρχουν πολλές πληροφορίες για αυτό το στάδιο.Η σύνθεση ξεκινά όταν οι ιικές πρωτεΐνες μεταναστεύσουν στην κυτταρική μεμβράνη του κυττάρου ξενιστή.Όταν οι ιικές πρωτεΐνες φθάσουν την κυτταρική μεμβράνη λαμβάνει χώρα μια αλληλεπίδραση με τις γλυκοπρωτεΐνες της κυτταρικής μεμβράνης. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις παράγουν ένα βίριο,Αυτό το βίριο κατόπιν προχωρεί στην τελική φάση της εξόδου από το κύτταρο.

Η ένατη και τελική φάση του κύκλου ζωής του HIV είναι η έξοδος από το κύτταρο.Καθώς ο ιός εξέρχεται από το κύτταρο αποκτά τον ιικό του φάκελο.Λίγο πριν ή κατά την έξοδο η ιική πρωτεάση κατατέμνει τις πρόδρομες gag και gag-pol πρωτεΐνες του ιού στα ώριμα προϊόντα τους.Έτσι ο ιός ωριμάζει και είναι πλέον μολυσματικός.

Κατά τον πολλαπλασιασμό του ιού δεν υπάρχει μηχανισμός που να εξασφαλίζει την αποφυγή σφαλμάτων κατά την αντιγραφή και την μεταγραφή των νουκλεοτιδίων από τα κυτταρικά και τα ιικά ένζυμα.Ετσι σε μια χρόνια ενεργό λοίμωξη δημιουργείται ένας τεράστιος αριθμός από διαφορετικά σχεδόν είδη (quasi species),από τα οποία υπερισχύουν τελικά εκείνα που διαφέρουν αντιγονικά ή που έχουν αντοχή στα αντιικά φάρμακα.

Ο πολλαπλασιασμός του HIV στα κύτταρα του ξενιστή,εξαρτάται από την κάτασταση ενεργοποίησης κάθε κυττάρου.Με την διέγερση του CD4(+) T λεμφοκυττάρου προκαλείται έκκριση της ιντερλευκίνης-2 (Inteleukin-2 (IL-2)) και του υποδοχέα της.Ο ΗΙV αρχίζει τον πολλαπλασιασμό του μέσα στο μολυσμένο κύτταρο.Οι διάφορες κυτταροκίνες που εκκρίνονται από τα βοηθητικά λεμφοκύτταρα,επαυξάνουν τον πολλαπλασιασμό του HIV και στην πρώτη γραμμή τέτοιων ουσιών βρίσκεται η ιντερλευκίνη-2 και ο παράγοντας νέκρωσης όγκων (Tumor Necrosis Factor (TNF)).Παρομοίως,μέσα στα μακροφάγα διάφορες κυτταροκίνες (IL-1,IL-6,IL-10,IL-12,TNF-a) είναι ικανές να προάγουν την μεταγραφή του προϊού (4,7,19).

2.7.Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ HIV ΣΕ ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΣΕΙΡΕΣ
----------------------------------------------------

Όπως ήδη αναφέρθηκε τα CD4 μόρια λειτουργούν ως υποδοχείς υψηλής συγγένειας για την γλυκοπρωτεΐνη gp120 του ιικού περιβλήματος.Ο ΗΙV φαίνεται ότι έχει ειδικό τροπισμό για το CD4 μόριο και κατά συνέπεια το μόριο αυτό παίζει καθοριστικό ρόλο στην παθογένεια της ΗΙV λοίμωξης και στην κυτταροτοξική δράση του ΗΙV.Tα CD4 μόρια ανευρίσκονται κυρίως και σε μεγάλη πυκνότητα στα CD4(+) Τ-λεμφοκύτταρα τα οποία και κατεξοχήν δέχονται την βλαπτική δράση του ΗΙV.CD4 μόρια εκφράζονται σε μικρότερη πυκνότητα και σε άλλα κύτταρα όπως:στα μονοπύρηνα-μακροφάγα,στα πρόδρομα κύτταρα του μυελού,στα κύτταρα Langerhans,στα δενδριτικά,μικρογλοιακά, ενδοθηλιακά κύτταρα κτλ.Έτσι, ο ΗΙV μπορεί να μολύνει και τα κύτταρα αυτά.Πρόσφατα αποδείχθηκε ότι ο ιός HIV είναι ικανός να μολύνει έναν υπότυπο κυττάρων NK (Natural Killer Cells,κύτταρα φυσικοί φονιάδες) τα οποία πλέον κατατάσσονται στις κατηγορίες κυττάρων που λειτουργούν ως δεξαμενές του ιού.Για την προσβολή των ΝΚ κυττάρων του οργανισμού απαιτείται επίσης o υποδοχέας CD4.

Η επίδραση του HIV στα CD4 λεμφοκύτταρα έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή τους.Η καταστροφή των CD4(+) T-λεμφοκύτταρων,τα οποία αποτελούν τα βασικότερα κύτταρα της ανοσιακής απάντησης,έχει ως αποτέλεσμα την σημαντική ελάττωση του αριθμού τους,η οποία φτάνει στο πλήρες σύνδρομο μέχρι και 100/mm3 (φ.τ. 1200/mm3) ή ένα μολυσμένο κύτταρο ανά 100.Ο κυτταρικός θάνατος είναι αποτέλεσμα άμεσης (εκτεταμένη λύση του κυττάρου) ή έμμεσης επίδρασης του ιού:

Πίνακας 3.Κύτταρα- στόχοι του ΗΙV
---------------------------------
Κύτταρα του αίματος:

-CD4 (+) Τ-λεμφοκύτταρα.
-CD8 (+) λεμφοκύτταρα (υπο ορισμένες συνθήκες π.χ. αθανατοποιημένα με HTLV-I).
-Β λεμφοκύτταρα.(υπο ορισμένες συνθήκες π.χ. τροποποιηθέντα με EBV).
-Μονοπύρηνα (του αίματος),μακροφάγα(των ιστών).

Κύτταρα του εγκεφάλου

-Μικρογλοιακά κύτταρα
-Αστροκύτταρα
-Ολιγοδενδροκύτταρα
-Εμβρυϊκά νευρικά κύτταρα
-Ενδοθηλιακά κύτταρα τριχοειδών εγκεφάλου.

Άλλα είδη κυττάρων

-Επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου
- » » φλεβόκολπων του ήπατος.
-Κύτταρα Kupfer
-Ινοβλάστες
-Χοριακές εμβρυϊκές λάχνες
-Νεοπλασματικά κύτταρα Ca εντέρου
- » » οστεοσαρκώματος
- » » ραβδομυοσαρκώματος.
(Πηγή 8)

1) Κυτταροτοξική δράση του ΗΙV.Eνα από τα κύρια επιχειρήματα που στηρίζουν την άποψη για κυτταροτοξική δράση του HIV στα CD4(+) λεμφοκύτταρα είναι ο σχηματισμός συγκυτίων μεταξύ μολυσμένων κυττάρων με κύτταρα μη μολυσμένα.

Ο σχηματισμός συγκυτίων είναι φαινόμενο που συμβαίνει μόνο in vitro και θεωρείται από πολλούς δείκτης εξέλιξης της νόσου.Οι γλύκοπρωτεϊνες του ελύτρου προκαλούν τον σχηματισμό συγκυτίων δηλαδή τα CD4(+) λεμφοκύτταρα (ή Τ4-λεμφοκύτταρα) συγχωνεύονται μεταξύ τους σχηματίζοντας μια ομάδα γύρω από ένα προσβεβλημένο από τον ιό κύτταρο.Τα Τ4-λεμφοκύτταρα μέσα σε αυτά τα συγκύτια χάνουν την ανοσολογική τους λειτουργία.Αρχίζοντας με ένα Τ4 προσβεβλημένο από τον ιό λεμφοκύτταρο,εως και 500 άλλα που δεν έχουν μολυνθεί,μπορεί να συγχωνευτούν σε ένα συγκύτιο.Ο συνεχής σχηματισμός αυτών των συγκυτίων μπορεί να εξαλείψει έναν πληθυσμό Τ4-λεμφοκυττάρων.

2)Καταστροφή των μολυσμένων κυττάρων από τα Τ-κυτταροτοξικά κύτταρα.Τα μολυσμένα CD4(+) Τ-λεμφοκύτταρα αποτελούν στόχους των CD8(+) λεμφοκυττάρων, ειδικών για τον HIV,τα οποία τα καταστρέφουν.Επίσης κύτταρα μη μολυσμένα, που όμως συνδέουν την gp120 πάνω στον υποδοχέα CD4 μπορεί να καταστρέφονται με μηχανισμούς κυτταροπαθογενετικούς παρουσία αντισωμάτων ή συμπληρώματος.

3)Κυτταρικός θάνατος.Η ενεργοποίηση των μολυσμένων CD4 λεμφοκυττάρων όταν εκτίθενται σε αντιγονικό ερεθισμό μπορεί να οδηγήσει σε διαδικασία απόπτωσης,δηλαδή προγραμματισμένου,κυτταρικού θανάτου.

Παράλληλα με την CD4 λεμφοπενία παρατηρούνται στους μολυσμένους αρρώστους από HIV διαταραχές των φυσιολογικών λειτουργιών των CD4(+) λεμφοκυττάρων που μπορεί να εκφράζονται με διαταραχές της κυτταρικής ανοσίας,ανεργία κτλ.Η διαπίστωση τέτοιων διαταραχών γίνεται in vitro,κατά την διάρκεια μελετών σε εξειδικευμένα εργαστήρια.Ετσι παρατηρείται διαταραχή στην ειδική έναντι των αντιγόνων απάντηση ακόμη και στην λανθάνουσα ή ασυμπτωματική φάση.Η διαταραχή αυτή πιθανολογείται ότι οφείλεται στην σύνδεση της gp120 με το CD4 μόριο στην επιφάνεια του κυττάρου με αποτέλεσμα την αδυναμία αντίδρασης του CD4 με τα MHC τάξης ΙΙ μόρια στην επιφάνεια των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων ή στην διαταραχή των μνημονικών CD4(+) λεμφοκυττάρων.Επιπλέον παρατηρείται δραματική ελάττωση της παραγωγής της ιντερλευκίνης-2 (IL-2) από τα κύτταρα αυτά.Όπως είναι γνωστό,η IL-2 παίζει κριτικό ρόλο ενεργοποιώντας άλλους Τ κυτταρικούς υποπληθυσμούς (βοηθητικά, κυτταροτοξικά-κατασταλτικά Τ-λεμφοκύτταρα) διεγείροντας την παραγωγή άλλων κυτταροκινών και προάγοντας την ενεργοποίηση των Β λεμφοκυττάρων προς παραγωγή αντισωμάτων.

Ειδικότερα όσων αφορά τα μακροφάγα,τα κύτταρα αυτά μπορεί να μολυνθούν από τον ΗΙV αλλά αντίθετα από τα CD4+ λεμφοκύτταρα,δεν καταστρέφονται από τον ιό.Τα κύτταρα αυτά έχουν την δυνατότητα να φαγοκυτταρώσουν με την βοήθεια των υποδοχέων τους (FcγR1 και CR1) συμπλέγματα αντιγόνων του ιού με αντισώματα η/και συμπλήρωμα.Επειδή όμως δεν μπορούν να καταστρέψουν τα συμπλέγματα αυτά λειτουργούν ως δεξαμενή του ιού,από όπου είναι δυνατόν να απελευθερωθεί και να προκαλέσει περαιτέρω μόλυνση.Διαπιστώθηκε μάλιστα ότι τα μακροφάγα παρουσιάζουν αύξηση της έκφρασης των υποδοχέων αυτών η οποία σχετίζεται με την βαρύτητα της νόσου.Ακόμη διαπιστώθηκε ότι στα αρχικά στάδια της νόσου ο ΗΙV παρουσιάζει τροπισμό κυρίως προς τα μονοπύρηνα-μακροφάγα.Με την εξέλιξη όμως της HIV λοίμωξης υπάρχει επικράτηση των στελεχών που εμφανίζουν τροπισμό προς τα CD4(+) λεμφοκύτταρα και η στροφή αυτή του τροπισμού παίζει βασικό ρόλο στην παθογένεια και στην προϊούσα ανοσοανεπάρκεια εφόσον τα CD4(+) λεμφοκύτταρα καταστρέφονται μετά την μόλυνση τους από τον ιό σε αντίθεση με τα μακροφάγα.

Πίνακας 4.Διαφορές συμπεριφοράς μεταξύ CD4+ λεμφοκυττάρων και μονοκύτταρων/ μακροφάγων (Μ/Μ) στον HIV
--------------------------------------------------------------
CD4 + T
Ευαίσθητα στην κυτταροτοξική δράση του HIV,καταστρέφονται.
Μ/Μ
Ανθεκτικά στην κυτταροτοξική δράση του HIV,αποθηκεύουν τον ιό στο κυτταρόπλασμα
τους.
(Πηγή 6).

Άλλος γνωστός στόχος του ιού είναι τα πρόδρομα κύτταρα του μυελού των οστών.Αυτό ερμηνεύει γιατί τα CD4 κύτταρα δεν ανανεώνονται στην περιφέρεια και συνεπώς γιατί η λοίμωξη με HIV είναι τόσο θανατηφόρα,Ο ιός δεν σκοτώνει μόνο τα CD4(+) Τ-λεμφοκύτταρα αλλά και τις πρόδρομες μορφές αυτών στον μυελό των οστών.

Τελευταία υπάρχουν αρκετές ενδείξεις ότι ο λεμφικός ιστός μολύνεται από τον HIV και λειτουργεί επίσης ως δεξαμενή του ιού.Εκεί ο HIV πολλαπλασιάζεται κατά την διάρκεια όλων των σταδίων της νόσου,ακόμη και σε περιόδους οπού υπάρχει μικρή ή και καθόλου έκφραση του ιού στα περιφερικά λεμφοκύτταρα και στα μακροφάγα.

Τα κύτταρα της μικρογλοίας του ΚΝΣ ανήκουν στο σύστημα μονοπύρηνων/μακροφάγων και επομένως αποθηκεύουν τον ιό.Έτσι εξηγείται η σταθερή,βραδεία,βλαπτική επίδραση του ΗΙV στο ΚΝΣ και οι νευρολογικές εκδηλώσεις της HIV λοίμωξης.

Ο ιός HIV επιδρά στα CD8(+) T-λεμφοκύτταρα και στα κύτταρα φυσικούς φονιάδες.Τα CD8(+) Τ-λεμφοκύτταρα θεωρούνται σημαντικά, ιδιαίτερα κατά την λανθάνουσα φάση της ΗIV λοίμωξης οπότε μεσολαβούν στην εξαφάνιση των μολυσμένων κυττάρων και την ρύθμιση του ιικού φορτίου.Θεωρείται ότι τα CD8(+) Τ-λεμφοκύτταρα καθυστερούν την εξέλιξη της HIV λοίμωξης.Καθόλη την διαδρομή της HIV λοίμωξης τα CD8(+) λεμφοκύτταρα ανευρίσκονται σε τιμές μεγαλύτερες του φυσιολογικού εκτός από τα τελικά στάδια οπού η λεμφοπενία οδηγεί σε ελάττωση τους.Από πρόσφατα δεδομένα προκύπτει ότι το ανοσολογικό σύστημα προσπαθεί να διατηρήσει σταθερό τον συνολικό αριθμό των Τ λεμφοκυττάρων και όχι τα επίπεδα CD4 και CD8.Αυτού του είδους η ρύθμιση ονομάζεται «τυφλή ομοιόσταση» Στην HIV λοίμωξη τα ελαττωμένα CD4 T-λεμφοκύτταρα μπορεί να αναπληρώνονται και από τους δύο πληθυσμούς ή από τα CD4 ή από τα CD8 λεμφοκύτταρα.Η προοδευτική αύξηση των CD8(+) λεμφοκυττάρων πιθανόν συντελεί στην περαιτέρω μείωση των CD4(+) λεμφοκυττάρων ώστε ο ολικός πληθυσμός Τ-λεμφοκυττάρων να διατηρείται σταθερός.Για άγνωστους λόγους,η τυφλή ομοιόσταση καταργείται σε πολλά HIV(+) άτομα περίπου 18 μήνες πριν την μετάπτωση σε AIDS,προκαλώντας την ελάττωση του ολικού αριθμού των Τ-κυττάρων και προειδοποιώντας για την επικείμενη καταστροφή του ανοσολογικού συστήματος.Πέρα από την μεταβολή του αριθμού τους κατά την HIV λοίμωξη,παρατηρείται και διαταραχή της κυτταροτοξικής δράσης των CD8(+) λεμφοκυττάρων,η οποία πιθανόν οφείλεται α)στην ελάττωση της ενεργοποίησης τους λόγω ελαττωμένης παραγωγής IL-2 και β)στην απώλεια των υποδοχέων (CD25) για την IL-2.Η διαταραχή στην ενεργοποίηση των CD8(+) λεμφοκυττάρων έχει σαν αποτέλεσμα την ελαττωμένη καταστροφή των μολυσμένων από τον ιό κυττάρων.

Ελαττωμένη δραστηριότητα των NK,με κλινικά και ανοσολογικά ακόλουθα εμφανίζεται κατά την διάρκεια του AIDS.Τα ΝΚ δρουν κυτταροτοξικά απέναντι σε μολυσμένα κύτταρα ή κακοήθη κύτταρα.Συμμετέχουν στην διαδικασία της κυτταροτοξικότητας εξαρτωμένης από αντισώματα που κατευθύνεται ενάντια στην gp120.H διαταραχή της δραστηριότητας των NK επηρεάζει την λειτουργικότητα των CD4(+) λεμφοκυττάρων και την έκκριση της IL-2.

Πίνακας 5.Διαταραχές στα ανοσοϊκανά κύτταρα στην HIV λοίμωξη.
------------------------------------------------------------
CD4(+) Τ-κύτταρα

1.Σημαντική ελάττωση του αριθμού
2.Διαταραχή στην έκφραση και παραγωγή IL-2
3.Διαταραχή στην απάντηση σε διαλυτά αντιγόνα,άλλοαντιγόνα,μιτογόνα.

CD8(+) Τ-κύτταρα

Διαταραχή στην κυτταροτοξική τους δράση

Β-κύτταρα

Πολυκλωνική ενεργοποίηση

Μονοπύρηνα/μακροφάγα

Διαταραχή στην χημειοταξία και στην ενδοκυττάρια κατάστροφή υλικού που φαγοκυτταρώθηκε .

Πολυμορφοπύρηνα

Διαταραχή στην χημειοταξία,φαγοκυττάρωση κα στην ενδοκυττάρια καταστροφή του υλικού που φαγοκυτταρώθηκε

NK κύτταρα

Διαταραχή στην απελευθέρωση κυτταροτοξικών παραγόντων

( Πηγή 6)

H εντυπωσιακότερη διαταραχη από την επίδραση του HIV στην Β-λεμφοκυτταρική σειρά είναι η υπεργαμμασφαιριναιμία που αφορά την ανοσοσφαιρίνη IgG (ιδιαίτερα τις ανοσοσφαιρίνες IgG1 και IgG3) αλλά και τις IgA και IgM.H υπεργαμμασφαιριναιμία αντιστοιχεί σε πολυκλωνική ενεργοποίηση των Β-λεμφοκυττάρων.Συχνά ανιχνεύονται ανοσοσυμπλέγματα ή ανευρίσκονται ποιοτικές διαταραχές των παραγόμενων αντισωμάτων.

Οι ανοσολογικές διαταραχές έχουν σαν αποτέλεσμα διάφορες κλινικές εκδηλώσεις και εργαστηριακά ευρήματα στην HIV λοίμωξη.

1.Τα CD4+ λεμφοκύτταρα είναι υπεύθυνα για την κυτταρική ανοσία και την υπερευαισθησία επιβραδυνόμενου τύπου και κατέχουν θεμελιώδη θέση στην διατήρηση της ανοσολογικής απάντησης εναντίον ενός μεγάλου φάσματος παθογόνων μικροοργανισμών και κακοήθων όγκων.Η καταστροφή τους από τον HIV έχει σαν αποτέλεσμα την εγκατάσταση ποικίλλων ευκαιριακών λοιμώξεων και νεοπλασμάτων.

2.Η επίδραση του HIV στην Β λεμφοκυτταρική σειρά και η ποιοτική διαταραχή των παραγόμενων αντισωμάτων,εξηγεί τις συχνές λοιμώξεις από πυογόνους κόκκους ιδιαίτερα στην προχωρημένη HIV λοίμωξη.

3.Μέσω των ανοσοσυμπλεγμάτων είναι δυνατόν να εξηγηθούν διάφορα αυτοάνοσα φαινόμενα-που είναι τόσο συχνά στην HIV λοίμωξη- όπως αρθραλγίες αγγειίτιδα,εκδηλώσεις από τα νεφρά,θρομβοπενία και άλλες κυτταροπενίες κτλ.

4.Λόγω των διαταραχών της κυτταρικής ανοσίας υπάρχει απουσία φλεγμονώδους (κυτταρικής) αντιδράσεως που τροποποιεί την κλινικοεργαστηριακή έκφραση των ευκαιριακών λοιμώξεων με συνέπεια δυσχέρεια στην διάγνωση τους.

5.Οι διαταραχές της λειτουργίας των Β λεμφοκυττάρων εκμηδενίζουν την άξια των ορολογικών αντιδράσεων (6,7,8).

quote:

---

Ποσοι ρετροιοι μολυνουν ενα ανυρωπινο σωμα??γιατι δεν προκαλουν και αυτοι ΑIDS?(αφου συμπεριφερονται με τον ιδιο τροπο)

---